RXR抑制剂UVI3003通过激活PPARγ导致了热带爪蟾胚胎畸形

　　课题组前期的研究发现，三苯基锡（TPT）对热带爪蟾胚胎的致畸效应与RXR多种激动剂的截然不同，而与RXR高选择性抑制剂UVI3003的非常相似。我们推测UVI3003与TPT对热带爪蟾胚胎的致畸机制可能存在相似之处。本研究根据热带爪蟾胚胎的生长发育阶段特征，在NF 10-43时期划分出7个暴露窗口，分别进行UVI3003暴露并分析了基因表达的变化。UVI3003在所有暴露窗口下都显著地下调了PPARγ基因。进一步的核受体活性检测实验发现，UVI3003与TPT在体外（图1A）与爪蟾胚胎体内（图1B）都可以有效地激活爪蟾PPARγ。
 
UVI3003与TPT在体外、体内对爪蟾PPARγ的激动活性
 
　　UVI3003与TPT对爪蟾PPARγ的有效激动活性证实了我们之前的假设，激活PPARγ是导致UVI3003与TPT在爪蟾胚胎体内引起相似畸形表型的潜在机制。UVI3003对人类PPARγ和小鼠PPARγ并没有表现出激动活性（图1A b-c）。因此，被认为可以激活或抑制哺乳动物核受体的化合物不能被假定认为在非哺乳动物中（例如非洲爪蟾）也具有相同或相似的活性。本研究首次提出了RXR高选择性抑制剂UVI3003同时是爪蟾特异的PPARγ核受体激动剂的观点，揭示了UVI3003对爪蟾胚胎的致畸机制。
 
　　相关成果已在Toxicology and Applied Pharmacology上发表：